ساعت جهانی پیری

دبلیومرغ گرترود استاین به کنایه معروف گفت: «ما همیشه در درون همسن هستیم»، مطمئناً منظور او مجموعه سلول‌هایی نبود که به دقت در بافت‌هایی سازمان‌دهی شده‌اند که بدن انسان را تشکیل می‌دهند. همه ما می دانیم که علیرغم بهترین تلاش ما برای حفظ جوانی، بدن مادی ما ناگزیر پیر می شود و ما را از کار می اندازد. با این حال، تلاش برای درک اینکه آیا تمام سلول‌های بدن ما با سرعت یکسان پیر می‌شوند، یک سوال پیش پا افتاده در زیست‌شناسی نیست. برخی از بافت‌های ما طوری ساخته شده‌اند که دوام بیاورند و به کندی تحلیل می‌روند، مانند بافت‌های اسفنجی نرمی که مغز را تشکیل می‌دهند، در حالی که برخی دیگر، مانند گلبول‌های قرمز خون، عمر بسیار کوتاه‌تری دارند. این یک اصل اصلی زیست شناسی بوده است که پیری در نتیجه تجمع تصادفی آسیب به سلول های خاص در طول زمان است.

اما در دهه گذشته، استیو هوروات، زمانی که استاد ژنتیک انسانی و آمار زیستی در دانشگاه کالیفرنیا، لس آنجلس بود، این تز را مطرح کرد که پیری در هر بافتی را می‌توان با یک فرمول ریاضی پیش‌بینی کرد. در مقاله ای در سال 2022، هوروات به همراه یک گروه بین المللی از دانشمندان، این فرمول را در 185 گونه پستاندار شناسایی کردند.¹ هوروات به من گفت: «فکر می‌کنم غیرقابل باور است که این حتی ممکن است. اما یک فرمول می تواند سن را در همه گونه ها و همه بافت ها اندازه گیری کند.

این فرمول نشان می دهد که یک ساعت جهانی برای پیری وجود دارد. با گذشت سالها، خطر مرگ و میر افزایش می یابد. بافت‌ها با انباشته شدن سایش و پارگی به شکل آسیب‌های مولکولی تحلیل می‌روند، در حالی که برنامه پیری ذخایر سلول‌های بنیادی جوان بدن را برای جایگزینی آنها تخلیه می‌کند. برخی این را تکامل می بینند، معشوقه ظالمی که ما را برای مردن برنامه ریزی کرده است. اما برای هوروات، پیری غیرعمدی است. «نمی‌خواهم بگویم تکامل برنامه‌ای را انتخاب کرد که باعث مرگ ما شود. من فکر می کنم این فقط این است که مادر طبیعت هرگز مخالف آن را انتخاب نکرده است.”

اگر پیری یک خطای کدگذاری در سیستم باشد، آیا می توان آن را برطرف کرد؟

اگر با دوریان گری، قهرمان بدنام اسکار وایلد که روحش را مبادله کرد تا «پیر، وحشتناک و هولناک نشود» همدلی می‌کنید، موافقید که این یک غفلت بسیار تأسف‌آور است. هوروات می‌گوید: «در اصل، این برنامه در خدمت هدف توسعه است، شاید محافظت در برابر دگرگونی بدخیم، و بعداً در زندگی کار بدی انجام می‌دهد. او با وام گرفتن عبارتی از João Pedro de Magalhães، محقق پیری در دانشگاه بیرمنگام، اضافه می کند: “پیری یک خطای کدگذاری در سیستم است.” هوروات این خطا را یک ویژگی اضطراری می‌بیند، نتیجه تغییرات ظریف تجمعی در هویت سلولی و ترکیب بافت، که با هم به تدریج تناسب اندام را به خطر می‌اندازند و منجر به کاهش عملکرد اندام‌ها و تجلی پیری فیزیکی می‌شوند.

هوروث در حال حاضر مترادف با اصطلاح “سن بیولوژیکی” است، یک معیار وسوسه انگیز که به جوانی افراد اشاره دارد تا “سن تقویمی” آنها، همانطور که از زمان تولد آنها اندازه گیری می شود. نشانگرهای سن بیولوژیکی را می توان به عنوان پیش بینی کننده مرگ و میر تفسیر کرد. شکار نشانگرهای دقیق یک پیگیری دیرینه در زمینه پزشکی است و شامل اندازه‌گیری‌های کمی، مانند تجزیه و تحلیل سرم خون پروتئین‌ها یا متابولیت‌های خاص، و همچنین شاخص‌های ترکیبی بر اساس اندازه‌گیری‌های کیفی تر شکنندگی و عملکرد شناختی است. اخیراً، دانشمندان به تغییرات در DNA به عنوان منادی پیری نگاه کرده اند. نشانگرهای قابل اعتماد سن بیولوژیکی می‌توانند اطلاعات بیشتری را در مورد چگونگی پیر شدن آنهایی از ما با ساعت بیولوژیکی “شتاب‌دار” نشان دهند. تعجب آور نیست که عوامل شناخته شده ای که این روند را سرعت می بخشد شامل عادات سبک زندگی مانند سیگار کشیدن و پرخوری است.

وادیم گلادیشف، پروفسور پزشکی در بیمارستان زنان و بریگهام، دانشکده پزشکی هاروارد، که تحقیقات خود بر درک فرآیندهای بیولوژیکی ایجاد کننده پیری متمرکز است، می گوید: «ساعت» هوروات به دانشمندان این امکان را داده است که «پیری را واقعاً کمیت کنند». «انقلابی بود. اگر به آنچه 10 سال پیش در دسترس ما بود فکر کنید، دانشمندان قادر به تعیین کمیت پیری در سطح مولکولی نبودند. آنها انباشت پروتئین یا طول تلومر یا نوعی ویژگی عملکردی دیگر را کمی می کنند، اما اینها اندازه گیری های فردی هستند که واقعا دقیق نیستند. واضح بود که کمیت به اندازه کافی خوب نبود، بنابراین نمی توانید نتیجه گیری زیادی کنید. وقتی استیو اولین ساعت را توسعه داد، آن موقع بود که فهمیدم این آینده است. ما راه او را دنبال کردیم.»

هوروات که یک ریاضیدان تحصیل کرده بود، اولین نظریه ساعت خود را در سال 2011 با استفاده از تجزیه و تحلیل نمونه های بزاق جمع آوری شده از مطالعه روی دوقلوها منتشر کرد و قصد داشت ریشه های همجنس گرایی را روشن کند. هوروات به همراه برادرش بخشی از این مطالعه بودند که ژنوم یکسانی با او دارند اما گرایش جنسی متفاوتی دارند. این مطالعه اطلاعاتی را در مورد کل توالی ژنوم شرکت‌کنندگان، الگوهای بیان همه ژن‌ها، و اینکه آیا مواد DNA تغییرات فیزیکی «اپی ژنتیک» را انباشته کرده است، جمع‌آوری کرد، به عبارت دیگر، دریایی از اطلاعات. هوروات به من گفت: «ما یک نقطه داده بودیم.

هوروات بدون یک پنی بودجه برای سرمایه‌گذاری در مطالعه استعدادهای بیولوژیکی احتمالی برای همجنس‌گرایی، ساعت‌های بی‌شماری را در تعطیلات آخر هفته و در اوقات فراغت خود صرف تجزیه‌وتحلیل انبوه داده‌های حاصل از مطالعه کرد، با انگیزه یک کنجکاوی شخصی. اما به جای یافتن یک رابطه علّی قابل قبول برای گرایش جنسی، تجزیه و تحلیل های آماری او ارتباط شگفت انگیزی را بین برخی تغییرات فیزیکی در DNA بزاق و سن شرکت کنندگان در مطالعه نشان داد. او به من گفت: «راستش، سیگنال آنقدر قوی بود که می‌توانستید از هر مدل آماری استفاده کنید و آن را ببینید. با این وجود، نتیجه غیرمنتظره بود زیرا هیچ کس به رابطه بین اپی ژنتیک و سن نگاه نمی کرد و یافته های او شروع به تحقیقات بیشتر کرد.

تکامل یک معشوقه ظالم است که ما را برای مردن برنامه ریزی کرده است.

اپی ژنتیک مطالعه تغییرات فیزیکی در ژن های ما است که از بیان آنها جلوگیری می کند یا افزایش می دهد. چیزی که هوروات با محدود کردن ریاضیات روی 80 ژن در کل ژنوم انسان، یعنی پاشیدن 20000 ژن، توانست مشاهده کند، این بود که وجود یا عدم وجود علائم اپی ژنتیک به طور قابل توجهی با سن تقویمی 34 جفت دوقلو در مطالعه مرتبط بود. .² علائم فیزیکی روی ژن‌ها، به‌ویژه متیلاسیون به سیتوزین‌ها (فرآیندی که طی آن یک برچسب شیمیایی کوچک، یک گروه متیل، به یکی از چهار پایگاه DNA که در رمزگذاری کد ژنتیکی استفاده می‌شوند، اضافه می‌شود)، معادل چین و چروک های مولکولی هوروات با هوشمندی یک مدل آماری ارائه کرده بود که می‌توان از آن برای شمارش آنها و تاریخ‌گذاری افراد استفاده کرد. او فرمولی را که علائم اپی ژنتیکی روی ژن‌های مربوطه را محاسبه می‌کند، ساعت متیلاسیون (یا اپی ژنتیک) برای تخمین سن نمونه بافت نامید. نتیجه قابل توجه بود و اولین ساعت اپی ژنتیکی توانست سن افراد را با دقت 5.2 سال تخمین بزند.

پیشرفت تئوری‌های ساعت نشان‌دهنده حرکتی از همبستگی ساده به پیوند علی بین اپی ژنتیک و پیری بود. یک پیشرفت در درک از کشف “ساعت پان بافت” توسط هوروات حاصل شد. این مجموعه ای از نشانگرهای متیلاسیون است که سن بیولوژیکی یک فرد را پیش بینی می کند، نه فقط در یک نوع بافت، مانند بزاق از مطالعه اصلی، بلکه در تمام بافت های مختلف که یک ارگانیسم را تشکیل می دهد.

هوروات می‌گوید: «زمانی که ساعت پان بافت را توسعه دادم، واقعاً توجه جامعه سالخورده را به خود جلب کرد. “ساعت پان بافت متناقض بود زیرا متیلاسیون قرار است هویت سلول را کنترل کند” و تا بزرگسالی ثابت می ماند. وقتی هوروات و همکارانش ثابت کردند که ساعت‌های اپی ژنتیک زمان را با سرعت یکسان در تمام بافت‌ها می‌شمارند، چه در حال تقسیم سریع سلول‌های خونی باشد و چه نورون‌های مغزی بسیار کند و بسیار متمایز، مسابقه برای درک ساختار زمانی که ساعت‌ها اندازه‌گیری می‌کنند آغاز شد. . ساعت جهانی، یافته کلیدی مقاله 2022 هوروات، ساعت پان بافت را یک قدم جلوتر می برد. این نشان دهنده سکته نهایی بود که به صراحت یک الگوی قابل پیش بینی برای پیری نه تنها در بدن یک ارگانیسم، بلکه در بین پستانداران نشان داد.

هوروث درباره “ایده خون آشام” ضد پیری هیجان زده است.

یک سوال بزرگ که از تحقیقات هوروث به وجود می آید این است که آیا چین و چروک های DNA علت یا اثر پیری هستند؟ آیا آنها می توانند به سادگی شبیه به تغییرات زیبایی در بدن باشند که هیچ پیامدی بر نتیجه نهایی ندارند؟ از این گذشته، یک ساعت به سادگی زمان را اندازه گیری می کند، بلکه محرک آن نیست.

هوروات می‌گوید: «این سؤال حیاتی است. «بحثی که امروز داریم به ساعت های نسل چهارم مربوط می شود. اینها ساعت هایی هستند که امیدواریم از سیتوزین هایی تشکیل شده باشند که واقعاً نقش مسببی در روند پیری دارند. اما ما هنوز آنجا نیستیم. ما درک داریم که سیتوزین ها ممکن است نقش علّی داشته باشند.» مناطق «تقویت‌دهنده» ژنوم از اهمیت ویژه‌ای برخوردار هستند که نقش برخی ژن‌ها را با فعال کردن آن‌ها تا سطوح گزاف، اغراق‌آمیز می‌کنند. به عنوان مثال، یک مطالعه اخیر در مورد بیماری آلزایمر نشان داد که از دست دادن متیلاسیون در مناطق تقویت کننده خاص در نورون های طبیعی پیری رخ می دهد، اما در بیماران مبتلا به این بیماری تسریع می شود.³

سپس سوال میلیارد دلاری وجود دارد. اگر پیری، همانطور که هوروات گفت، یک خطای کدگذاری است، آیا می توان آن را برطرف کرد؟ همین حالا، هوروات در مورد مسیر تحقیقاتی که او آن را “ایده خون آشام” می نامد هیجان زده است. در مقاله‌ای اخیر، هوروات و همکارانش نتایج یک کارآزمایی بالینی را ارائه کردند که در آن پلاسمای غلیظ بند ناف به 18 داوطلب ارشد جسور (60 تا 95 ساله) تزریق شد که همگی «سلامتی طبیعی برای سن خود» داشتند.⁴ محققان اثر درمان پلاسما را بر ساعت GrimAge آزمودنی‌ها اندازه‌گیری کردند که یک پیش‌بینی‌کننده اپی ژنتیکی «زمان تا مرگ» در انسان است.⁵ به عنوان بخشی از کارآزمایی، به شرکت کنندگان 100 میلی لیتر (تقریباً نصف فنجان اندازه گیری) پلاسمای غلیظ بند ناف، خونی که در زمان تولد نوزاد جمع آوری و پردازش می شود، به صورت هفتگی به مدت 10 هفته تزریق شد. هوروات می‌گوید: «مطمئناً، GrimAge نشان داد که پلاسمای بند ناف شرکت‌کنندگان را جوان‌سازی می‌کند – به میزان کمی، اما از نظر آماری معنی‌دار بود. مطالعات قبلی نشان داده بود که تزریق خون جوان می تواند به طور چشمگیری به موش های مسن انرژی دوباره بدهد. گلادیشف که در این تحقیق شرکت کرده است، می‌گوید: «ما دریافتیم که وقتی یک موش جوان گردش خون را به یک موش مسن‌تر جفت می‌کند، موش پیر جوان‌تر می‌شود و عمر طولانی‌تری دارد – این یک نتیجه بسیار چشمگیر است.»

هوروث اخیراً دانشگاه را ترک کرده و به یک استارت آپ بیوتکنولوژی به نام Altos Labs ملحق شده است که در سال 2022 با سرمایه گذاری 3 میلیارد دلاری راه اندازی شد. او می گوید که پیری با از بین رفتن انعطاف پذیری سلول ها همراه است. COVID-19 بارزترین نمونه اخیر است. این ویروس افراد مسن را شدیدتر تحت تأثیر قرار می دهد زیرا سلول های آنها انعطاف پذیری لازم برای مقابله با آن را ندارند. هوروات می‌گوید فرصت تمرکز بر بهبود «سلامت سلولی و افزایش انعطاف‌پذیری» قدم منطقی بعدی بود.

النا کازامیا دانشمند و روزنامه نگار آزاد با مدرک دکترا است. در علوم گیاهی از دانشگاه کمبریج. او اصالتاً یونانی است.

تصویر اصلی: Bluehatpictures / Shutterstock

منابع

1. لو، AT، و همکاران سن متیلاسیون DNA جهانی در بافت پستانداران bioRxiv (2022). برگرفته از DOI: 10.1101/2021/01.18.426733.

2. بوکلاند، اس. و همکاران پیش بینی اپی ژنتیکی سن PLoS One (2011). برگرفته از DOI: 10.1371/journal.pone.0014821.

3. لی، پی. و همکاران اختلال اپی ژنتیکی تقویت کننده ها در نورون ها با آسیب شناسی بیماری آلزایمر و علائم شناختی مرتبط است. ارتباطات طبیعت 10، 2246 (2019).

4. کلمنت، جی. و همکاران کنسانتره پلاسمای بند ناف اثرات مفیدی بر متیلاسیون DNA GrimAge و بیومارکرهای بالینی انسانی دارد. سلول پیری 21، e13696 (2022).

5. مک کروری، سی.، و همکاران GrimAge در پیش‌بینی فنوتیپ‌های بالینی مرتبط با سن و مرگ و میر ناشی از همه علل، از سایر ساعت‌های اپی ژنتیک بهتر عمل می‌کند. مجله پیری، سری الف، علوم زیستی و علوم پزشکی 76، 741-749 (2021).